Gene mutante impede as pessoas em risco de contrair Alzheimer
Por Dennis Thompson
Repórter HealthDay
WEDNESDAY, 1 de junho de 2022 (HealthDay News) -- O gene APOE4 é o fator genético mais poderoso que impulsiona o risco de uma pessoa desenvolver o mal de Alzheimer tardio.
"Provavelmente aumenta seu risco em duas ou três vezes se você tiver uma cópia do APOE4, e se você tiver duas cópias do APOE4, provavelmente aumenta seu risco em dez vezes", disse o Dr. Michael Greicius, um professor de neurologia da Stanford Medicine.
Mas essa história acabou se tornando um pouco mais complicada - de uma forma que poderia potencialmente salvar o cérebro de milhões de pessoas que herdaram o gene APOE4.
Uma equipe internacional de pesquisa liderada por Greicius descobriu uma mutação rara que na verdade nega o risco de Alzheimer representado pelo gene APOE4.
A variante R251G muda apenas um único aminoácido no gene da apolipoproteína E (APOE), mas essa simples alteração parece neutralizar o risco de Alzheimer normalmente causado pelo APOE4, disseram os pesquisadores.
Ao contrário da maioria das pessoas com APOE4, as pessoas com a mutação R251G não têm maior risco de desenvolver o Alzheimer, de acordo com um comunicado à imprensa de Stanford.
"Talvez 1 em cada 1.000 pessoas que carregam esse gene de alto risco também carreguem na mesma cópia do gene uma variante protetora que essencialmente assume o alto risco e o corta", disse Greicius.
Esta descoberta poderia ajudar a desvendar o mistério dos 30 anos de idade sobre por que o APOE4 é um fator de risco tão poderoso para a doença de Alzheimer, disse Greicius.
Os primeiros estudos ligando o APOE4 à doença degenerativa do cérebro surgiram nos anos 90, mas ninguém ainda descobriu como o gene realmente aumenta o risco.
"Não será preciso muito para os cientistas básicos inserirem esta mesma variante genética em um modelo celular e perguntarem como o APOE se comporta de forma diferente com esta variante", disse Greicius, acrescentando que os pesquisadores de laboratório também poderiam inserir a variante R251G em ratos.
"Os modelos de ratos levam alguns anos para reproduzir e envelhecer, mas tudo isso deveria ser feito muito mais rapidamente agora", disse Greicius. "Por isso estou realmente entusiasmado em espalhar a palavra e ter alguns dos meus colegas da ciência básica no campo realmente mergulhando no mecanismo".
Heather Snyder, a vice-presidente de relações médicas e científicas da Associação Alzheimer, concordou que "o papel exato da APOE não é bem compreendido no Alzheimer".
"A idéia de que existem variantes adicionais do APOE que podem mitigar o risco de Alzheimer é muito interessante", disse Snyder. "Uma melhor compreensão desta biologia é altamente importante para que possamos obter insights a partir destas novas variantes que podem se traduzir em possíveis alvos para terapias".
Para este estudo, publicado na edição de 31 de maio da revista JAMA Neurology, Greicius e seus colegas extraíram enormes conjuntos de dados genéticos que incluíam mais de 544.000 pessoas. Estes incluíam a análise genética de mais de 67.000 pessoas com Alzheimer, 28.000 pessoas que têm um familiar imediato com Alzheimer e 340.000 pessoas saudáveis para compará-las.
Todos carregam uma versão do gene APOE, que ajuda principalmente a administrar o uso do colesterol ao redor do corpo, disse Greicius. O colesterol é importante para a função celular normal, como ingrediente chave nas paredes celulares.
"Pensamos que a função normal do APOE tem muito a ver com o fechamento do colesterol entre as células tanto no cérebro quanto no resto do corpo", disse Greicius.
Como todos os genes do corpo, as pessoas herdam duas cópias do APOE de seus pais.
A versão mais comum do gene, APOE3, não influencia em nada o risco de Alzheimer de uma pessoa. Outro chamado APOE2 na verdade protege contra a doença de Alzheimer.
E depois há o APOE4.
Cerca de 25% das pessoas com ascendência européia têm uma cópia do APOE4.
Analisando todos esses dados genéticos, os pesquisadores descobriram que a variante R251G parecia reduzir o risco do Alzheimer para as pessoas que haviam herdado o APOE4.
"O que é realmente excitante sobre a nova variante, R251G, é que ela é sempre co-herdeada com o APOE4", disse Greicius. "Isto é algo que nas pessoas que estão em maior risco por ter o APOE4 reduz seu risco".
"Basicamente, isto mostra que a natureza encontrou uma forma de mitigar o risco do APOE4 através da genética", disse Greicius.
Ainda mais interessante é onde o R251G afeta o gene APOE4, acrescentou ele.
As proteínas produzidas pelo APOE4 têm duas peças principais, uma parte que se liga às proteínas e outra que se liga ao colesterol, disse Greicius.
"Esta nova variante protetora que estamos descrevendo aqui está na verdade na parte da proteína que se liga a lipídios como o colesterol ou outras gorduras", disse Greicius. "Está em uma região distinta da proteína APOE4".
A equipe de pesquisa também analisou a segunda mutação protetora que reduz o risco de Alzheimer em cerca de 60%, relata o estudo. Essa variante, chamada V236E, é co-intitulada com o gene comum APOE3, e fornece um nível de proteção semelhante ao do APOE2.
"Se pudermos entender melhor como as mutações estão mitigando o risco, isto pode abrir a porta para possíveis alvos de tratamento e/ou biologia para o desenvolvimento da terapia", disse Snyder.
Mais informações
Os Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos têm mais sobre os riscos genéticos do mal de Alzheimer.
