Que horas são? Seu corpo sabe, com base em um relógio interno cuidadosamente calibrado que desliga e liga certos genes ao longo do dia. E os seres humanos sabem há muito tempo que certos medicamentos são melhor utilizados em diferentes momentos do dia: a cafeína pela manhã, para citar um.
E se os medicamentos para o câncer, fornecidos em horários específicos para pacientes individuais, pudessem funcionar melhor e reduzir os efeitos colaterais?
Essa é a esperança dos cientistas que trabalham em "cronochemoterapia". Mas os pesquisadores dizem que tanto questões científicas quanto práticas significam que a abordagem não está pronta para o horário nobre.
"Ainda estamos na curva de aprendizado", diz Jian Campian, MD, um neuro-oncologista da Clínica Mayo em Rochester, MN.
Ensaios de tempo
O desafio com medicamentos contra o câncer é maximizar a matança de células cancerígenas, deixando as saudáveis vivas. O relógio interno natural do corpo poderia ajudar a limitar a toxicidade, diz Francis Lévi, MD, oncologista e pesquisador da Universidade Paris-Saclay. O truque seria encontrar um tempo em que as células saudáveis estivessem protegidas contra os medicamentos ou fossem capazes de quebrá-los em algo que não as prejudicasse - mas enquanto as células cancerígenas não podem fazer isso. As células tumorais muitas vezes têm relógios internos disfuncionais, por isso é provável que sejam mais suscetíveis ao tratamento em momentos em que as células saudáveis são protegidas, diz Lévi.
Um tratamento de câncer em que o tempo parece fazer diferença é com a combinação de 6-mercaptopurina e metotrexato para certos tipos de leucemia em crianças. Por exemplo, um estudo de 1985 descobriu que as 36 crianças que tomaram os medicamentos pela manhã tinham 4,6 vezes mais chances de recair do que as 82 crianças que o tomaram à noite. Com base neste e em outros estudos, os médicos geralmente recomendam tomar este par de remédios à noite.
Mas para a maioria dos remédios contra o câncer, as evidências de um efeito da hora do dia são finas ou inexistentes.
Campian e colegas perguntaram recentemente se o tempo fez diferença para o medicamento temozolomida em pessoas com o glioblastoma do câncer cerebral. Eles já tinham dados sobre as pessoas que tomaram a droga pela manhã ou à noite. Isso porque Campian foi treinada para dizer aos pacientes que o tomassem à noite, para que pudessem dormir através de efeitos colaterais desagradáveis como náuseas, mas outros médicos com quem ela trabalhava sugeriram que o tomassem pela manhã.
Quando os pesquisadores olharam para 166 de seus pacientes, viram que as pessoas que tomaram temozolomida pela manhã sobreviveram por mais tempo. Isso sugere que o momento faz diferença, mas um estudo de retrospectiva como este dificilmente é prova de um efeito.
Em seguida, a equipe começou um novo estudo, perguntando se seria mesmo viável para os pacientes tomarem seus medicamentos em um horário específico, e se o medicamento funcionaria melhor pela manhã. Neste pequeno estudo, entre 35 adultos com tumores cerebrais, os participantes registraram quando tomaram os remédios em um diário, o que mostrou que atingiram a hora certa do dia mais de 90% do tempo. Os resultados diferiram do estudo anterior, na medida em que as pessoas que tomaram a droga pela manhã não sobreviveram mais do que aquelas que a tomaram à noite.
Com resultados conflitantes de dois pequenos estudos, é uma questão em aberto sobre se o tempo temozolomida faz a diferença. O próximo passo é voltar ao laboratório para entender melhor como a eficácia da temozolomida pode variar com os ritmos circadianos, diz o colaborador Erik Herzog, PhD, biólogo da Universidade de Washington em St. Louis. Um estudo muito maior seria necessário para testar se este tipo de cronoterapia funciona de fato nas pessoas, e qual a diferença que faz.
Lévi já testou a cronochemoterapia em centenas de pessoas com câncer colorretal. Metade das 564 pessoas em seu estudo recebeu o tratamento padrão, incluindo três medicações. As outras receberam os mesmos medicamentos, mas com seus IVs cronometrados, portanto, dois medicamentos atingiriam o pico no início da manhã e um seria no máximo à tarde.
Os resultados foram mistos. No lado positivo, o risco de morte dos homens diminuiu em 25% no tratamento cronometrado. Mas entre as mulheres, a cronochemoterapia aumentou o risco de morte precoce em 38%.
Lévi diz que a diferença pode ser porque os ritmos circadianos controlam os genes de forma diferente em homens e mulheres, levando a uma diferença de 5 a 6 horas em resposta aos medicamentos.
Não tão rápido
Os resultados de Lévi ilustram um desafio chave em cronochemoterapia: Como você sabe quando cada pessoa deve receber seus remédios? A programação de dosagem deve ser personalizada para cada paciente?
O sexo não é o único problema. Algumas pessoas são cotovias matinais. Outras são mochos noturnos. Os pesquisadores prevêem usar monitores de atividade nos pulsos dos pacientes para descobrir seus horários únicos antes de prescrever a cronochemoterapia.
Enquanto isso, alguns cancros perturbam o relógio interno do corpo, o que poderia tornar discutível uma abordagem de cronochemoterapia.
Há também desafios práticos em fornecer remédios bem cronometrados.
Você poderia tomar remédios orais como temozolomida a qualquer momento em que estivesse acordado. Mas e os remédios que requerem soro fisiológico? Poderia ser possível para os pacientes internados em hospitais receberem terapias de tempo apertado a qualquer hora, diz Belinda Mandrell, PhD, diretora de pesquisa de enfermagem do Hospital de Pesquisa Infantil St. Lévi prefere bombas programáveis de medicamentos que possam medir os medicamentos em casa.
O maior desafio, no entanto, é descobrir se a cronochemoterapia funciona ou não. Aziz Sancar, MD, PhD, um bioquímico da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, tem dúvidas. Ele diz que mais trabalho em células e ratos deve ser feito antes que os ensaios clínicos em pessoas sejam apropriados.
"Eu não digo que isso nunca funcionará", diz ele. "Acho que a cronoterapia ainda não está lá, e não sei se alguma vez estará lá".
