Os consultores da FDA pesam na primeira pílula antiviral para a COVID-19

Por Brenda Goodman, MA

30 de novembro de 2021 C Um comprimido antiviral da Merck pode ajudar alguns pacientes de alto risco a sobreviver a uma infecção COVID-19 ou ajudá-los a permanecer fora do hospital, mesmo que os riscos de tomar o medicamento não sejam ainda totalmente conhecidos, de acordo com um painel de especialistas que aconselha a FDA em suas decisões regulatórias para esses tipos de medicamentos.

O Comitê Consultivo de Drogas Antimicrobianas FDAs votou por pouco para autorizar o molnupiravir, votando de 13 a 10 para apoiar o uso de emergência, o que requer um medicamento para atender a um padrão de evidência inferior ao da aprovação total.

A FDA não está vinculada aos votos dos comitês, mas normalmente segue seus conselhos.

Se autorizado pela agência, o molnupiravir seria o primeiro agente antiviral disponível como um comprimido para tratar a COVID-19. Outras terapias para tratar a infecção são os anticorpos monoclonais disponíveis e o remdesivir do medicamento, mas eles são administrados por infusão.

O Reino Unido já autorizou o uso do medicamento Mercks.

Esta foi claramente uma decisão difícil, disse o membro do comitê Michael Green, MD, um especialista em doenças infecciosas pediátricas da Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburg.

Green disse que votou sim, e que a capacidade do medicamento para evitar mortes no estudo pesou muito em sua decisão. Ele disse que, dadas as incertezas em torno do medicamento, tanto a empresa quanto a FDA deveriam vigiar de perto os pacientes que tomam o medicamento no futuro.

Se um agente oral alternativo se tornar disponível que tenha um perfil de segurança melhor e um perfil de eficácia igual ou melhor, a agência poderá reconsiderar sua autorização, disse ele.

Outros não concordaram que o medicamento deveria ser autorizado a entrar no mercado.

Eu votei não, disse Jennifer Le, PharmD, uma professora de farmácia clínica da Universidade da Califórnia. Le disse que o modesto benefício do medicamento não superou todas as possíveis questões de segurança. Acho que só preciso de mais dados de eficácia e segurança, disse ela.

Os resultados iniciais da primeira metade das pessoas inscritas no ensaio clínico descobriram que a pílula reduziu o risco de hospitalização ou morte em 50% em pacientes com maior risco de resultados graves da COVID-19.

Mas os resultados posteriores, divulgados poucos dias antes da reunião, mostraram que a eficácia dos medicamentos havia caído para cerca de 30%.

Na análise atualizada, 48 dos 709 pacientes que estavam tomando o medicamento foram hospitalizados ou morreram em 29 dias, em comparação com 68 dos 699 que receberam o placebo aleatoriamente. Houve uma morte no grupo que recebeu molnupiravir em comparação com nove no grupo placebo. Quase todas essas mortes ocorreram durante a primeira fase do estudo.

Na terça-feira, a Merck explicou que a eficácia do medicamento parecia cair, em parte, porque o grupo de placebo havia sofrido menos hospitalizações e mortes do que o esperado durante a segunda metade do estudo, fazendo com que o medicamento parecesse menos benéfico em comparação.

A empresa disse que não tinha certeza por que os pacientes do grupo placebo tinham se saído muito melhor nas inscrições de ensaios posteriores.

A eficácia deste produto não é muito boa, disse o membro do comitê David Hardy, MD, um especialista em doenças infecciosas da Faculdade de Medicina da Universidade Charles Drew, em Los Angeles. E acho que isso nos deixa a todos um pouco desconfortáveis sobre se este é um tratamento avançado porque é um medicamento oral e não um medicamento intravenoso, disse ele durante as deliberações do painel.

Acho que temos que ter muito cuidado sobre como vamos permitir que as pessoas usem isto, disse Hardy.

Muitos que votaram a favor da autorização pensaram que o uso do medicamento deveria ser restrito a pessoas não vacinadas que estavam em alto risco de resultados graves da COVID-19, a mesma população inscrita no ensaio clínico. As pessoas no ensaio eram consideradas de maior risco se tivessem mais de 60 anos, tivessem câncer, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fossem obesas, ou tivessem doença cardíaca ou diabetes.

Há algumas limitações significativas do estudo que podem afetar a forma como o medicamento é utilizado. As pessoas vacinadas não puderam se inscrever no estudo, portanto não se sabe se o medicamento teria algum benefício para elas. Quase dois terços da população dos Estados Unidos estão totalmente vacinados. O estudo não encontrou nenhum benefício adicional do medicamento em comparação ao placebo em pessoas que tinham anticorpos detectáveis, presumivelmente de uma infecção anterior.

Estudos com animais descobriram que o medicamento que mata o vírus forçando-o a cometer erros ao copiar seu material genético dentro das células poderia interromper a formação óssea. Por essa razão, o fabricante e a FDA concordaram que ele não deveria ser usado em ninguém com menos de 18 anos de idade.

Estudos com animais também indicaram que o medicamento poderia causar defeitos congênitos. Por essa razão, a empresa disse que o medicamento não deveria ser dado a mulheres grávidas ou amamentando e disse que os médicos deveriam garantir que as mulheres em idade fértil não engravidassem antes de tomar o medicamento.

Alguns membros do painel acharam que as mulheres grávidas e seus médicos deveriam ter a escolha de usar ou não o medicamento, uma vez que as mulheres grávidas correm um alto risco de resultados graves da COVID-19 e as terapias infusadas podem não estar disponíveis em todos os ambientes.

Outros membros do comitê disseram que se sentiram desconfortáveis em autorizar o medicamento, dado seu potencial para mutilar o vírus.

A droga, que força o vírus a sofrer mutação ao copiar seu ARN, eventualmente faz com que o vírus cometa tantos erros em seu material genético que ele não pode por muito tempo fazer mais de si mesmo e o sistema imunológico o elimina do corpo.

Mas leva alguns dias para trabalhar, a droga é projetada para ser tomada por 5 dias consecutivos - e estudos das cargas virais dos pacientes que tomam a droga mostram que, durante os primeiros 2 dias, as cargas virais permanecem detectáveis à medida que estas mutações ocorrem.

Estudos realizados pela FDA mostram que algumas dessas mutações na proteína do pico são as mesmas que ajudaram o vírus a se tornar mais transmissível e a escapar da proteção das vacinas.

Portanto, a questão é se alguém tomando o medicamento poderia desenvolver uma mutação perigosa e depois infectar outra pessoa, provocando a propagação de uma nova variante.

Nicholas Kartsonis, MD, um vice-presidente da Merck, disse que a empresa ainda estava analisando dados.

Mesmo que a probabilidade seja muito baixa 1 em 10.000 ou 1 em 100.000 - que este medicamento induziria a uma mutação de fuga para a qual as vacinas que temos não cobririam, isso seria catastrófico para o mundo inteiro, na verdade, disse o membro do comitê James Hildreth, MD, um imunologista e presidente da Meharry Medical College. Você tem dados suficientes sobre a probabilidade de isso acontecer? perguntou ele à Kartsonis da Merck.

Então nós não temos, disse Kartsonis.

Ele disse, em teoria, que o risco de mutação com molnupiravir é o mesmo que se vê com o uso de vacinas ou terapias com anticorpos monoclonais.Hildreth não ficou satisfeito com essa resposta.

Com todo respeito, o mecanismo de seu medicamento é o de conduzir [mutações genéticas], portanto não é o mesmo que a vacina. Não é o mesmo que os anticorpos monoclonais, disse ele.

Hildreth disse mais tarde que não se sentia à vontade para votar pela autorização, dadas as incertezas em torno dos mutantes de fuga. Ele votou não.

Foi um voto fácil para mim, disse ele.