Utilizando novas e poderosas tecnologias de rastreio de drogas, os investigadores estão a identificar dezenas, talvez centenas de possíveis alvos de drogas destinadas a prevenir, tratar ou retardar a progressão da doença de Alzheimer (AD).
Nova reflexão sobre o tratamento da doença de Alzheimer
As terapias actuais são o triunfo da esperança sobre a experiência.
Por Neil Osterweil Medically Reviewed by Brunilda Nazario,?MD dos arquivos médicos
Utilizando novas e poderosas tecnologias de rastreio de drogas, os investigadores estão a identificar dezenas, talvez centenas de possíveis alvos de drogas destinadas a prevenir, tratar ou retardar a progressão da doença de Alzheimer (AD). Muitos destes compostos parecem funcionar em animais com demência do tipo Alzheimer - boas notícias para criaturas peludas.
Mas para os estimados 25 milhões de pessoas em todo o mundo com a doença de Alzheimer e outras formas de demência e os milhões que mais cuidam delas, as notícias sobre medicamentos para a doença de Alzheimer - após o primeiro rubor de entusiasmo ter desaparecido - têm variado de ligeiramente promissoras a desanimadoras.
Talvez seja uma medida de quão difícil é o problema que uma das maiores manchetes da 9ª Conferência Internacional sobre a Doença de Alzheimer e Distúrbios Relacionados em Filadélfia tenha vindo de um ensaio clínico do medicamento Aricept. O medicamento parece atrasar o aparecimento da doença de Alzheimer em pessoas com ligeira deficiência cognitiva por seis a talvez 18 meses, segundo o investigador Ronald Petersen, MD, PhD, da Clínica Mayo em Rochester, Minn. A deficiência cognitiva ligeira parece preparar o terreno para o desenvolvimento da demência de Alzheimer.
Não há cura para a doença de Alzheimer. Os medicamentos utilizados para tratar a doença funcionam para retardar a progressão dos sintomas. O Aricept funciona prevenindo a quebra da acetilcolina, um químico utilizado pelo cérebro para a memória e o pensamento. Mas estudos demonstraram que os benefícios deste tratamento são de curta duração; por 18 meses, os pacientes que receberam Aricept tinham a mesma taxa de progressão para a doença de Alzheimer que aqueles que receberam um placebo.
Aricept é um dos muitos medicamentos utilizados para tratar a doença de Alzheimer. Ele e medicamentos como Reminyl e Exelon são chamados inibidores da colinesterase. Em vários estudos, estes medicamentos mostraram pequenas ou modestas melhorias na memória e na capacidade de pensamento das pessoas com AD.
Em Abril de 2005, o rótulo da Reminyl foi alterado para incluir informação sobre a morte de 13 pacientes idosos que estavam a tomar o medicamento durante um estudo. As mortes foram devidas a várias causas, incluindo ataque cardíaco e AVC.
Outro grupo de medicamentos, chamados antagonistas dos receptores NMDA, também mostraram pequenas melhorias na função mental entre os pacientes com DA moderada a grave. Estes fármacos funcionam através do controlo dos níveis de outro químico envolvido no processamento e recuperação de informação.
Namenda é o único medicamento desta classe aprovado para o tratamento de AD moderada a grave. Um estudo recentemente publicado mostrou que Namenda combinado com Aricept permitiu que pessoas com doença de Alzheimer moderada a grave tivessem um melhor desempenho em actividades diárias como o aliciamento, ficando sozinhas, e utilizando a casa de banho. As pessoas que recebiam a combinação de medicamentos também tinham uma redução nos distúrbios comportamentais, tais como agitação e sintomas psiquiátricos que estão entre as causas mais comuns de colocação em casa de enfermagem entre pacientes com AD. Estudos apresentados na actual reunião também sugerem que a droga é segura e eficaz para melhorar as capacidades mentais e o funcionamento diário.
Novas abordagens necessárias
Existem apenas cinco medicamentos aprovados pela FDA especificamente para o tratamento da AD, e apenas quatro são amplamente utilizados (o quinto, Cognex, tem graves efeitos secundários e está largamente fora de uso). Mas como funcionam sobre os sintomas de Alzheimer - perda de memória, confusão, agitação - e não sobre a patologia real que causa os sintomas, estes medicamentos podem ser um caso de muito pouco, muito tarde.
"Toda a gente sente que temos de fazer alguma coisa rapidamente contra esta doença. O número de pessoas que vão ser afectadas por ela é tão grande que sabemos a diferença que poderia fazer se pudéssemos atrasar o seu aparecimento mesmo por cinco anos. E também sabemos que a doença leva muito tempo a evoluir no cérebro, portanto quanto mais cedo intervirmos, melhor", diz Marilyn Albert, PhD, directora da divisão de neurociência cognitiva no departamento de neurologia da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins em Baltimore.
As primeiras alterações cerebrais da doença de Alzheimer podem ocorrer já 10 a 20 anos antes do aparecimento dos primeiros sintomas da doença, Bengt Winbald, MD, PhD, professor de medicina geriátrica e médico chefe no Hospital Universitário Karolinska e Instituto Karolinska em Estocolmo, Suécia, diz ao médico.
Até recentemente, essas alterações eram demasiado pequenas ou subtis para serem facilmente detectadas, tornando extremamente difícil identificar as pessoas que poderiam beneficiar de uma intervenção precoce.
Mas isso parece estar a mudar. Um tema chave na conferência sobre Alzheimer deste ano é o avanço na imagiologia cerebral que pode tornar possível detectar e diagnosticar a doença, levando ao desenvolvimento de medicamentos e outras estratégias de tratamento que podem parar ou, pelo menos, retardar a progressão da doença.
Ataques de placas e Teias emaranhadas
Uma das estratégias mais intrigantes discutidas na conferência deste ano envolve medicamentos ou vacinas destinadas a limpar depósitos de uma forma anormal de uma proteína que se acumula no cérebro de pessoas que sofrem de Alzheimer. A proteína, conhecida como amilóide beta, forma tufos ou "placas" e é uma marca distintiva da doença de Alzheimer.
Um medicamento experimental, chamado Alzhemed, foi demonstrado em estudos animais e humanos para eliminar quantidades significativas de depósitos de amilóides beta do cérebro. Uma droga semelhante, conhecida apenas como LY450139, mostrou efeitos semelhantes em humanos.
Várias empresas estão também a trabalhar em vacinas que podem estimular o corpo a fazer anticorpos que atacam e dissolvem os depósitos de beta-amilóide. Outros medicamentos e vacinas experimentais destinam-se a tratar outra causa suspeita de AD, uma proteína diferente conhecida como tau, que normalmente serve como um bloco de construção de nervos. No cérebro das pessoas com AD avançada, podem encontrar-se fios de proteínas tau torcidas, chamadas emaranhados fibrilares, no interior das células cerebrais.
Mas se o amilóide beta e o tau são as causas da doença de Alzheimer ou um resultado dela, ainda não é claro.
"Claramente, a beta-amilóide e a tau patologia são parte da doença. A questão é em que ponto da cascata de eventos estas coisas entram em cena", diz o pioneiro da investigação da doença de Alzheimer, Zaven Khatchaturian, PhD, ao médico.
Khatchaturian, que é consultor de outros investigadores da doença de Alzheimer, anteriormente dirigia o Gabinete de Investigação da Doença de Alzheimer no Instituto Nacional sobre o Envelhecimento. Ele diz que embora seja encorajador que as terapias anti-amilóide tenham ultrapassado a primeira corcunda - segurança no ser humano - ainda não está claro se estas terapias terão um efeito positivo sobre a própria doença.
Khatchaturian diz que, em vez de atacar características tardias da doença, pode ser possível intervir numa fase anterior, antes que a proteína cerebral normal conhecida como proteína precursora amilóide (APP) seja transformada na forma anormal beta amilóide.
"[APP] é uma proteína muito significativa na comunicação célula a célula. Existe desde a mosca da fruta, e existem diferentes versões dela, mas não temos qualquer ideia sobre a sua função. Um alvo pode ser que estejamos a olhar para o fim errado da história, que a verdadeira história possa ser antes de ser quebrada", diz Khatchaturian.
Poderiam as células estaminais ser a maré de AD?
Embora as células estaminais embrionárias humanas mostrem ser promissoras para muitas doenças neurológicas, tais como a doença de Parkinson, a córnea de Huntington, lesões da medula espinal, e outras condições, a complexidade da doença de Alzheimer e a dificuldade de entregar células estaminais às regiões do cérebro que são afectadas tornam-nas impraticáveis para uma utilização generalizada.
"As células estaminais, embora sejam promissoras para outras doenças, não é muito provável que sejam utilizadas para a doença de Alzheimer, porque a forma como a substituição de células estaminais é praticada na investigação clínica é através da implantação cirúrgica de células estaminais em regiões do cérebro onde tenha havido degeneração, e isso é bastante local em termos da doença de Parkinson e Huntington, mas para todo o córtex cerebral estás a falar de fazer dezenas de pequenos buracos no crânio", diz Sam Gandy, MD, PhD, director do Instituto Farber de Neurociências da Universidade Thomas Jefferson em Filadélfia.
"Há uma área bastante nova centrada na identificação de células estaminais que ainda estão presentes no cérebro adulto que se pensava não estarem presentes", diz Gandy ao médico. "É concebível que, se houvesse células em quantidade suficiente ou se pudesse fornecê-las, e se elas tivessem potencial de divisão suficiente, poderia estimulá-las a substituir as células nervosas moribundas no seu ambiente imediato, mas isso ainda é muito complicado".
O trabalho envolveria ligar as células estaminais adormecidas, fazê-las mudar para o tipo certo de célula, e depois fazê-las mudar para a parte do cérebro onde são necessárias para reparar os danos, uma série de tarefas que estão para além das nossas capacidades actuais, diz Gandy.
Sheldon L. Goldberg, presidente e CEO da Associação Alzheimer, diz ao médico que poucos ou nenhuns dos cerca de 800 pedidos de bolsas para financiamento de investigação recebidos pela associação este ano foram para a investigação de células estaminais.
O Estado de Statins?
Observações de que parece existir uma associação entre o uso de medicamentos que reduzem o colesterol conhecidos como estatinas e uma menor incidência da doença de Alzheimer levaram os investigadores a ver se estes medicamentos também poderiam ajudar a preveni-la. Como relatado pelo médico, vários estudos aqui apresentados na conferência apontam para uma ligação entre os factores de risco de doenças cardíacas e a doença de Alzheimer.
As estatinas também têm efeitos anti-inflamatórios que podem ser benéficos para os doentes com doença de Alzheimer, e há provas intrigantes que indicam que os medicamentos podem ajudar a reduzir a produção de amilóide beta.
No entanto, até à data, as provas sobre estatinas e prevenção da doença de Alzheimer têm sido mistas, e pelo menos um estudo apresentado na reunião sugere que os medicamentos podem ser menos eficazes em pessoas que herdaram uma forma de um gene que está associado a um risco acrescido de AD e Alzheimer precoce.
"Se eliminar o amilóide vai eliminar o quadro clínico, não sabemos", diz Khatchaturian ao médico sobre a investigação actual da doença de Alzheimer. "Temos de começar por algum lado, mas podemos acabar por ter uma grande desilusão. Isso é ciência. Não há certezas. Mas comparado com a quantidade de coisas que não sabíamos, comparado com o campo total de 10, 15, 20 anos atrás, eu sou como uma criança numa loja de brinquedos".
Originalmente publicado a 23 de Julho de 2004.
Actualizado medicamente a 6 de Abril de 2005.
