Os medicamentos podem prevenir o aparecimento do diabetes tipo 2? Os TZDs mostram promessa, mas têm seus inconvenientes.
A abordagem médica tradicional do diabetes é simplesmente administrá-lo depois de ter sido diagnosticado. Como não há cura, a ênfase está em manter os açúcares no sangue o mais próximo possível do normal - geralmente com exercício e perda de peso junto com medicamentos - e lidar com as complicações conforme elas surgem. Mas embora este tipo de tratamento possa permitir que as pessoas com diabetes tenham uma vida plena e relativamente normal, ele não chega à raiz da doença.
Thomas Buchanan, MD, professor de medicina da Universidade do Sul da Califórnia, acredita que é precisamente por isso que o impulso do tratamento da diabetes precisa ser mudado.
"Normalmente, no tratamento de diabetes, todo o foco é o açúcar no sangue", diz Buchanan, que também é diretor do centro de pesquisa clínica da Escola de Medicina de Keck. "Mas as pessoas não estão pensando o suficiente sobre a doença real que está causando o problema".
Para abordar esta questão, Buchanan liderou o estudo Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD), que tratou mulheres em risco de desenvolver diabetes tipo 2 com uma classe de drogas chamadas glitazonas ou tiazolidinediones, ou mais comumente, TZDs. Os resultados foram dramáticos: Os medicamentos foram aparentemente eficazes na prevenção do aparecimento da doença.
Dado que uma epidemia de diabetes tipo 2 pode estar no horizonte - devido principalmente aos níveis crescentes de obesidade nos EUA e no mundo inteiro - a prevenção do diabetes é uma prioridade urgente de saúde pública. Os TZDs podem ser parte da solução.
TZDs e o Estudo TRIPOD
Ao contrário de alguns medicamentos usados para tratar o diabetes, a principal força das TZDs como tratamento não reside em sua capacidade de aumentar diretamente a produção de insulina ou baixar os níveis de glicose. Em vez disso, as TZDs trabalham em um nível diferente, afetando as células beta no pâncreas.
Para que o organismo utilize a glicose no sangue como energia, as células beta secretam o hormônio insulina. Como a insulina circula por todo o corpo, ela se liga às células individuais; uma vez que a insulina é ligada, a célula se torna receptiva à glicose e a absorve, fornecendo a si mesma energia. Em muitas pessoas que desenvolvem diabetes tipo 2, o corpo torna-se menos sensível à insulina - uma condição chamada resistência à insulina - tornando a absorção da glicose da corrente sanguínea mais difícil.
As células pancreáticas respondem produzindo mais insulina para compensar esta resistência. Embora as células beta possam ser capazes de produzir insulina suficiente para manter a glicemia em níveis normais por algum tempo, o aumento da produção de insulina pode eventualmente ter um custo. As células beta podem se tornar comprometidas e sua capacidade de produzir insulina diminuirá, causando deficiência de insulina. O corpo se tornará menos capaz de processar o açúcar no sangue, os níveis de açúcar no sangue aumentarão e a diabetes tipo 2 poderá se seguir. Estima-se que cerca de 70 a 80 milhões de americanos têm síndrome de insulino-resistência e 17 milhões têm diabetes tipo 2.
A Buchanan acredita que os TZDs podem evitar que as células beta fiquem sobrecarregadas e desgastadas. Ao evitar isso, a resistência à insulina não pioraria e, por extensão, o desenvolvimento do diabetes tipo 2 poderia ser interrompido.
No estudo TRIPOD, 235 mulheres hispânicas que antes tinham diabetes gestacional - diabetes que se desenvolve durante a gravidez - e estavam em alto risco de desenvolver diabetes tipo 2 foram tratadas com a TZD Rezulin (troglitazona), depois outra TZD, Actos. Buchanan e seus colegas descobriram que as TZDs estabilizaram a função das células beta e levaram a uma redução de 55% no diabetes em comparação com um grupo placebo. Surpreendentemente, os benefícios das drogas pareciam durar mesmo depois que o uso foi interrompido.
"Esse foi um dos resultados mais marcantes", diz Buchanan ao médico. "Descobrimos que em pessoas que não tinham diabetes, o efeito preventivo da droga persistiu oito meses depois que ela foi parada".
Os detalhes técnicos: Como funcionam os TZDs
O mecanismo exato de como os TZDs melhoram o funcionamento das células beta não é totalmente compreendido. A teoria mais amplamente aceita é que os TZDs ativam um receptor comum em células gordurosas chamado de receptores-gama peroxisomal ativados por proliferadores nucleares, ou PPAR-gama. Estes receptores afetam como a glicose e as gorduras são metabolizadas, e uma vez ativados, a absorção ou absorção das células gordurosas é aumentada; isto também estimula o metabolismo da glicose e diminui a produção de nova glicose no fígado.
O que é particularmente interessante é que os TZDs podem realmente aumentar a quantidade total de gordura em uma pessoa, mas eles parecem causar uma redistribuição da gordura de formas que podem ajudar a aumentar a sensibilidade à insulina. A gordura visceral -- gordura que envolve os órgãos do abdômen -- parece estar ligada ao desenvolvimento de resistência à insulina enquanto a gordura subcutânea -- gordura sob a pele em outras partes do corpo -- não está. Os TZDs parecem diminuir a quantidade de gordura visceral e aumentar a quantidade de gordura subcutânea.
Outros benefícios
Sem relação com seus efeitos sobre as células beta, as TZDs podem diminuir os riscos cardiovasculares do diabetes. Como os problemas cardíacos e os derrames estão entre as complicações mais mortais do diabetes, isto pode ser um efeito importante das drogas.
Embora os TZDs também tenham a capacidade de reduzir a glicose, suas habilidades para fazê-lo são modestas em comparação com outros medicamentos.
"As TZDs não são muito potentes quando usadas como monoterapia", diz David Nathan, diretor do centro de diabetes do Massachusetts General Hospital e professor de medicina na Harvard Medical School. "Na verdade, eles são consideravelmente menos potentes do que as sulfonilureias ou metforminas [medicamentos padrão para diabetes]". Nathan diz ao médico que o maior benefício pode vir da combinação de TZDs com outros medicamentos, embora ele adverte que os resultados de fazer isso ainda não são totalmente compreendidos.
Outro benefício potencialmente significativo dos TZDs é que eles parecem baixar os níveis de ácidos graxos livres na corrente sanguínea, um novo foco de atenção para os especialistas em diabetes por causa de sua conexão com complicações diabéticas. "Acho que esse é um aspecto importante das TZDs", diz Paul Jellinger, MD, ex-presidente da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos. "É um dos benefícios aparentes das TZDs que ainda não foi amplamente apreciado".
Uma Nova Direção?
Com base em parte nos resultados do estudo TRIPOD, Buchanan acredita que a ênfase do tratamento do diabetes precisa ser mudada.
"Basicamente, neste momento, tratamos pessoas cujos níveis de glicose já são altos o suficiente para causar complicações a longo prazo e tentamos baixar seus níveis", diz ele. "Mas quando alguém chegou ao ponto de ter diabetes, provavelmente já perdeu cerca de 80% de sua função de células beta. Alguém com apenas a tolerância à glicose [um aspecto do pré-diabetes] já perdeu cerca de 50% de sua função de células beta".
Buchanan quer que diabéticos e médicos entendam melhor a diferença entre as manifestações da doença - aumento dos níveis de glicose - e a perda da função das células beta que podem estar causando.
"O paradigma atual do tratamento da diabetes está focado no sprint - quais são seus níveis de glicose - em vez da maratona, que é como a doença está progredindo", diz ele.
Entretanto, outros especialistas advertem que os resultados do estudo TRIPOD e a eficácia e segurança dos TZDs precisam ser confirmados.
"Os TZDs são uma adição incrivelmente importante ao nosso conjunto de ferramentas", diz Fran Kaufman, presidente da Associação Americana de Diabetes e chefe da divisão de endocrinologia do Hospital Infantil de Los Angeles. Mas ela adverte que mais estudos precisam ser feitos. "Se outros estudos mostrarão um efeito igualmente robusto das TZDs [como o estudo TRIPOD fez] é algo que simplesmente não sabemos".
Os Riscos e os Custos
Há perigos potenciais para os TZDs. Isto foi mais evidente em 2000, quando a Food and Drug Administration pediu ao fabricante de Rezulin que o retirasse após relatos de envenenamento grave e às vezes fatal do fígado. Os dois outros TZDs atualmente disponíveis, Actos e Avandia, não mostraram os mesmos riscos e outros TZDs estão atualmente em vários estágios de desenvolvimento. Entretanto, a FDA ainda recomenda que a função hepática das pessoas que usam TZDs seja testada regularmente.
Os problemas com a Rezulina ilustram os riscos do uso de qualquer droga recém-desenvolvida. "Como qualquer droga que tenha sido usada apenas por um curto período de tempo, nós simplesmente não sabemos quais são os riscos a longo prazo dos TZDs", diz Buchanan.
Como observado, os TZDs também têm sido conectados com o ganho de peso. Embora a gordura extra possa ser subcutânea, e portanto não tão perigosa quanto a gordura visceral, os efeitos a longo prazo do aumento de peso não são conhecidos; alguns pacientes ganham tanto peso que o tratamento precisa ser interrompido. Estudos também mostraram um aumento no risco de edema - o acúmulo de líquido no tecido - a partir do uso de TZD.
Houve relatos de outros problemas potenciais, e uma pesquisa com pacientes usando TZDs descobriu que o risco de insuficiência cardíaca congestiva realmente aumentou, em contraste com estudos que demonstram as características cardio-protetoras dos medicamentos.
Finalmente, os custos financeiros dos TZDs podem dificultar sua utilidade; eles são significativamente mais caros do que outros medicamentos usados para tratar o diabetes. Enquanto Kaufman espera que os preços caiam à medida que mais TZDs forem lançados, Buchanan está preocupado que isso possa não acontecer até que as patentes de TZDs específicos expirem.
Quem precisa de TZDs?
Dados os possíveis benefícios dos TZDs, você pode se perguntar se deveria usá-los você mesmo. Eles não são apropriados em todos os casos, e muitos de seus benefícios precisam ser confirmados.
Por exemplo, apesar da promessa do estudo TRIPOD, as TZDs não são recomendadas para o tratamento do pré-diabetes. "Me perguntam muito se você deve tratar todas as pessoas com síndrome de insulino-resistência com uma TZD", diz Buchanan, "e a resposta é não". Buchanan observa que a resistência à insulina é realmente marcada por um conjunto de coisas, e o tratamento deve ser baseado nos sintomas que um indivíduo tem.
É também crucial saber que outros estudos, como o Programa de Prevenção do Diabetes (DPP), demonstraram a eficácia de intervenções comportamentais - como exercícios regulares e perda de peso - em retardar ou prevenir o progresso do pré-diabetes para o tipo 2 diabetes. Dependendo do seu caso, mudanças na sua dieta e um aumento no exercício podem ser o melhor remédio.
Por enquanto, os médicos são geralmente aconselhados a usar os TZDs com cautela, devido aos seus riscos potenciais. Mas os efeitos benéficos dos TZDs apontam para um possível futuro no tratamento do diabetes.
"Acho que se nada mais, o TRIPOD mostrou que ao nos concentrarmos em aliviar o estresse das células beta, podemos retardar o progresso da IGT e do diabetes tipo 2", diz Buchanan. "Podemos estabilizar o processo".
