A primeira vacina contra a malária é um marco importante, apesar dos obstáculos que se apresentam
Por Kaitlin Sullivan
2 de dezembro de 2021 — O parasita que causa a malária pode matar uma pessoa dentro de 24 horas após o aparecimento dos sintomas. Os sintomas dos pacientes são semelhantes aos da gripe, incluindo febre, dor de cabeça e calafrios. Tudo começa com uma picada microscópica.
Quando um mosquito infectado com malária mergulha sua boca tipo agulha através da pele humana, ela libera formas imaturas dos parasitas, chamados esporozoítos, na corrente sanguínea da pessoa. De lá, eles viajam para o fígado, depois para os glóbulos vermelhos. As células infectadas rebentam, liberando milhões de parasitas filhas chamadas merozoítos, que infectam outros glóbulos vermelhos do sangue. O ciclo persiste até que os parasitas sejam mortos – e isso está se tornando mais difícil de fazer.
Durante os primeiros 15 anos deste século, os esforços mundiais para conter a malária reduziram os casos em 40%, e as mortes caíram em mais de 60%. Mas, em 2015, esse patamar de progresso foi atingido. Desde então, a malária tem aumentado silenciosamente após mais de uma década de queda constante dos casos.
Os cientistas sabem que os parasitas que causam a malária evoluíram para resistir aos medicamentos durante tanto tempo quanto nós os tivemos. Essas mutações surgiram historicamente primeiro no Delta do Sudeste do Mekong e depois se espalharam para a África, em outros lugares da Ásia e da América do Sul a partir daí – mas desta vez é diferente.
No final de 2019, cientistas em Ruanda anunciaram que tinham razões para acreditar que F. plasmodium – de longe o mais comum dos cinco parasitas da malária, e o mais mortal – ao longo da fronteira norte do país com Uganda estava em mutação para resistir à artemisinina, um dos dois medicamentos parceiros usados em combinação para tratar a malária. Tal evasão exerce pressão sobre o outro medicamento para erradicar os parasitas por si só.
Uma vez que se perde o medicamento parceiro, o tratamento falha, diz David A. Fidock, PhD, professor de microbiologia e imunologia da Universidade de Columbia, na cidade de Nova York.
Em outubro deste ano, a Organização Mundial da Saúde endossou a primeira vacina contra a malária, a RTS,S/AS01 baseada em proteínas. A vacina de quatro doses, avançada por importantes esforços de prevenção da COVID-19, é um marco importante para o qual os cientistas têm trabalhado com afinco durante décadas.
Mas os especialistas dizem que a vacina por si só ainda não é suficiente para deter as infecções pela malária.
A vacina pode recuperar o impulso para reduzir a doença, mas não pode substituir as drogas, não é suficientemente eficaz, diz Fidock.
Primeira Vacina
O fato de a malária ser causada por parasitas, ao invés de bactérias ou vírus, está no cerne do porquê de ser tão difícil desenvolver uma vacina contra ela.
O parasita P. falciparum tem cerca de 5.300 genes que pode usar para escapar de tudo o que o hospedeiro lhe possa lançar, diz Dyann Wirth, PhD, professor de imunologia e doenças infecciosas da Harvard T.H. Chan School of Public Health.
Para comparação, os maiores vírus têm cerca de 200. O SARS-CoV-2, o vírus que causa a COVID-19, tem apenas 11.?
A nova vacina contra a malária será mais eficaz quando utilizada juntamente com os métodos de prevenção existentes, incluindo mosquiteiros, inseticidas químicos e o tratamento combinado de artemisinina, ou ACT. A ameaça de resistência permanece.
Assim como o vírus que causa a COVID tem sofrido mutações, os parasitas fazem o mesmo. Eles são elementos vivos que também querem sobreviver, e a única maneira de sobreviver é mutilar, diz Pascal Ringwald, MD, que lidera a Unidade de Resistência e Contenção de Drogas dos Programas Globais contra a Malária da Organização Mundial da Saúde.?
Os parasitas também precisam ser visados durante vários estágios de seu ciclo de vida, o que envolve dois hospedeiros: o mosquito e o humano infectado. Atacar em diferentes estágios de seu ciclo de vida parece ser a chave para tratamentos vacinais eficazes.
Não se pode depender de uma vacina, mas pode-se usar várias vacinas para visar diferentes estágios de vida do parasita. Portanto, se você tiver um parasita resistente a uma vacina em um estágio, você pode direcioná-lo para outro estágio, diz Solomon Conteh, um virologista molecular do Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas. A vacina RTS,S visa os parasitas antes que eles possam infectar o fígado, mas este é apenas um estágio do complexo ciclo de vida dos parasitas.
Um legado prejudicial
Depois, há o fato de que os seres humanos e os mosquitos, e portanto os parasitas da malária, co-evolveram durante tanto tempo quanto nossa espécie existiu – tão de perto que os parasitas deixaram uma marca no genoma humano. As variações genéticas que afetam os glóbulos vermelhos, principalmente a anemia falciforme, são provavelmente o resultado da malária…
Estas características foram provavelmente selecionadas pelo parasita da malária ao matar os humanos que não carregavam estas mutações. Esta é uma poderosa força evolucionária, tanto o parasita sobre os humanos quanto os humanos sobre o parasita, e estamos tentando agora pisar no meio desse processo evolucionário, diz Wirth.
Perturbar a relação evolucionária entre os humanos e a malária é ainda mais complicado pela resistência sem precedentes às drogas. Embora algumas variantes tenham surgido naturalmente, a maior parte da evolução dos parasitas tem sido o resultado de que os seres humanos estão se livrando cada vez melhor dela.
Esta intervenção cria uma pressão extrema na qual somente os parasitas que evoluíram para escapar do tratamento podem sobreviver, diz Wirth. O parasita tem uma grande variação inerente, que na maioria das vezes é impelido a escapar da resposta imune humana. Ao projetarmos uma vacina, precisamos superar essa propensão para fugir do tratamento.
Um estudo publicado em agosto confirmou o que os pesquisadores acreditavam ser verdade em 2019. Há evidências de atraso na eliminação do parasita da malária em Ruanda, o que significa que uma droga não é eficaz imediatamente para reduzir o número de parasitas que infectaram o corpo – um sinal de resistência parcial ao ACT de duas drogas. É a primeira evidência documentada de resistência à artemisinina na África, onde aproximadamente 94% dos casos de malária ocorrem.
As luzes de advertência estão definitivamente se acendendo na África, porque temos um precedente na Ásia. Sabemos que a resistência às drogas na região do Grande Delta do Mekong tornou inúteis várias drogas usadas no ACT, diz Fidock. A primeira droga falhou, e como não estava funcionando tão rapidamente, havia mais parasitas para a droga parceira lutar e mais oportunidades para que os parasitas sofressem mutações. Uma vez que a droga do parceiro falhou, o tratamento falhou. Então, temos um pico substancial de mortes.
Alvo em movimento
Até agora, a resistência às drogas antimaláricas tem emergido de forma confiável primeiro na região do Grande Mekong, que abrange partes do Camboja, Laos, Mianmar, Tailândia, Vietnã e a província do sul de Yunnan na China. Os cientistas entenderam isso e monitoraram cuidadosamente a região em busca de qualquer indício de resistência aos medicamentos. Quando ela surgiu, a estratégia era construir um firewall de inseticida, mosquiteiros e tratamento agressivo que impedisse que o parasita escapasse da região. Às vezes, isso acontecia, e um humano levava o parasita para outros continentes, inclusive para a África.
Mas pela primeira vez, este não é o caso. Esta mutação não pode ser rastreada até a Ásia, o único outro lugar no mundo onde existe resistência ao ACT. Isto significa que, pela primeira vez, os parasitas sofreram uma mutação independente para resistir ao tratamento.
O fato de que a resistência à artemisinina surgiu independentemente é algo completamente novo; isso torna mais complicado conter, diz Ringwald. Imagine um incêndio. Se você tem uma floresta queimando, é mais fácil de conter, mas se você tem cinco florestas diferentes queimando ao mesmo tempo, isso torna as coisas muito mais complicadas.
De acordo com Fidock, as mortes por malária no Senegal aumentaram 10 vezes, uma vez que o cloroquina, o medicamento dominante da malária, começou a falhar na África Ocidental, e ele espera que a resistência do ACT acabe se espalhando pelo continente, tornando novos tratamentos mais importantes do que nunca.
As vacinas emergentes, apesar de difíceis de serem apreendidas, estão oferecendo outra ferramenta que pode tirar a pressão dos medicamentos de tratamento combinado se um dos parceiros falhar.
Um ressurgimento do interesse em desenvolver uma vacina contra a malária é uma peça incrivelmente importante do quebra-cabeças que é o tratamento e a prevenção da malária, diz Fidock. Nos próximos anos, ele diz que podemos esperar desenvolvimentos mais inovadores, mas o desafio continua complicado e provavelmente ainda exigirá uma abordagem multifacetada.
Futuro promissor
A maioria das pessoas em áreas onde a prevalência da malária é alta desenvolvem uma certa imunidade à doença até o momento em que chegam à adolescência. É por isso que a vacina RTS,S, que está se tornando disponível em partes da África, foi criada para crianças de 5 anos de idade ou menos. Mas uma dose completa da vacina ainda é apenas 30% eficaz contra a morte. Os especialistas a chamam de uma ferramenta contra a malária, uma que é melhor utilizada junto com outras defesas.
A vacina não é 100% eficaz, portanto ainda tem pessoas que adoecem e as trata com um medicamento, e esse medicamento é uma terapia combinada baseada em artemisinina, diz Conteh, que faz parte de uma equipe que está trabalhando em uma vacina que visa uma fase diferente no ciclo de vida dos parasitas do que a vacina RTS,S. As duas poderiam ser potencialmente usadas em conjunto, mas os ensaios ainda estão em andamento.
As futuras vacinas também terão que abordar o efeito de peneira, no qual os parasitas que parecem diferentes o suficiente para o sistema imunológico são capazes de escapar da proteção.
Não é diferente do que vimos com o coronavírus. É muito eficaz contra a versão original, e menos eficaz contra a variante Delta, diz Wirth. Esperamos que isso possa acontecer com as vacinas contra a malária.
Alelos múltiplos – ou versões de um gene – poderiam ser a resposta.
A vacina pneumocócica contém até 24 tipos diferentes de antígenos para proteger contra todas as diferentes cepas. Não é raro adotar uma abordagem múltipla para as vacinas, e que poderia ser usada para criar uma vacina contra a malária que proteja contra muitas mutações diferentes, diz Wirth.
Apesar de suas deficiências, a vacina RTS,S é o primeiro grande passo para descobrir que tipos de vacinas podem funcionar melhor no futuro. Wirth diz que a tecnologia do mRNA dominada durante o impulso para uma vacina COVID-19 abrirá novas portas para vacinas contra outras doenças, que podem incluir a malária.
Os mosquitos evoluíram com humanos por milhares de anos; eles são muito adaptados ao metabolismo humano. Acho que é ingênuo pensar que vamos criar uma bala mágica, mas podemos criar vacinas melhores, diz ela.
