Médicos e cientistas visam os pontos fracos do câncer com terapias direcionadas.
Novos métodos para a detecção do câncer
Médicos e cientistas visam os pontos fracos do câncer com terapias direcionadas.
Revisado medicamente por Charlotte E. Grayson Mathis,?MD por Neil Osterweil Do arquivo médico
Em 1971, apenas dois anos após os Estados Unidos terem cumprido a visão do Presidente Kennedy de colocar um homem na lua e devolvê-lo em segurança à Terra, Richard M. Nixon declarou guerra ao câncer. O espírito “can-do” que tinha impulsionado os astronautas para os céus e permitido um pequeno passo para um homem seria colocado a serviço de toda a humanidade na mãe Terra.
Como outros conflitos têm se incendiado e morrido em todo o mundo nas últimas três décadas, a guerra contra o câncer tem sido uma luta constante. O câncer é a segunda principal causa de morte nos Estados Unidos e é responsável pela morte de 1 em cada 4 americanos. A Sociedade Americana do Câncer estima que 556.000 americanos morreram de câncer em 2003.
O câncer é um adversário duro, lutando em muitas frentes e em muitas disfarces, e como não é uma doença única, talvez nunca possamos afirmar que tenhamos encontrado uma “cura”. Mas hoje nosso conhecimento do inimigo e suas táticas nunca foi tão grande e, embora o fim do câncer não esteja à vista, dizem os especialistas, podemos estar começando a manter nossa posição.
Dia do Veterano
Robert Romine — “Bud” para seus amigos e família — é um veterano da guerra contra o câncer. Em 1994, o condutor ferroviário aposentado foi ao seu médico para uma triagem de rotina do câncer de cólon, devido a um histórico familiar da doença. Um exame de sangue voltou com uma contagem elevada de glóbulos brancos (muitas vezes um indicador de doença), e outros exames revelaram não câncer de cólon, mas leucemia mielogênica crônica (LMC), um câncer dos glóbulos brancos que começa na medula óssea e pode se espalhar rapidamente para a corrente sanguínea, gânglios linfáticos, órgãos e nervos. “Ele recebeu três anos”, lembra sua esposa, Yvonne, em uma entrevista.
Romine foi iniciada em um curso de quimioterapia com hidroxurea, que impede a reprodução das células do câncer, e interferon, que reforça as defesas do organismo contra o câncer. Nenhum dos dois medicamentos é uma cura, mas eles podem ajudar a ganhar tempo para os pacientes com LMC – à custa de fadiga severa, sintomas semelhantes aos da gripe, náuseas, vômitos e outros efeitos colaterais graves. “Num dia bom, eu conseguiria ir da cama até o davenport, e depois estaria pronto para o dia”, diz Romine ao médico.
Mas então os Romines leram sobre o trabalho de Brian Druker, MD, na Universidade de Saúde e Ciência de Oregon em Portland, não muito longe de sua cidade natal, Tillamook. Em seu laboratório, Druker e colegas de trabalho haviam descoberto que um composto desenvolvido pela Novartis Pharmaceuticals tinha atividade potencial contra a CML. Romine tornou-se o primeiro paciente de CML a ser tratado com o novo composto, agora chamado Gleevec.
A quimioterapia tradicional funciona com explosões em todas as células de crescimento rápido, o que inclui células cancerígenas, mas também células saudáveis, como as que compõem o cabelo, a pele e as mucosas. Gleevec, entretanto, usa uma estratégia totalmente diferente para combater o câncer, interceptando enzimas que supostamente enviam mensagens dizendo às células cancerígenas para se dividirem e crescerem. Sem os sinais, as células morrem.
“Não há dúvida de que visar as células cancerígenas é a estratégia correta, mas você tem que ter certeza de que está visando os componentes certos na célula cancerígena, e esses serão elementos críticos para o crescimento e sobrevivência da célula cancerígena”, diz Druker, professor de medicina e diretor do programa de pesquisa da OSHU, em uma entrevista com o médico.
Como os primeiros ensaios de drogas em humanos sempre começam com extrema cautela, as primeiras doses de Glivec que Romine tomou foram muito baixas. Mas uma vez que ele começou a tomar a droga na dosagem que se verificou ser eficaz, o inédito ocorreu: Dentro de três semanas após o início da dose ajustada em 1997, sua contagem de glóbulos brancos voltou ao normal, onde permaneceu desde então.
“Ele estava de saída quando Gleevec começou a trabalhar para ele”, diz Yvonne.
De caçadeiras a Bomba Inteligente
Gleevec, dizem os especialistas em câncer, está entre as mais promissoras da nova onda de terapias direcionadas – medicamentos que são construídos do zero para atacar tipos específicos de câncer em seus pontos fracos. Nos últimos anos, tem havido uma enchente de novas terapias baseadas em uma melhor compreensão do que faz com que certos tipos de câncer se manifestem e do que é necessário para atirar uma chave inglesa para o trabalho.
“A neblina está se levantando da biologia e podemos ver uma espécie de ‘diagrama de fiação’ de células, e então descobrir onde estão os curto-circuitos e começar a desenvolver um kit de ferramentas para realmente conectar as células de volta corretamente. As estratégias são diferentes dependendo de qual é o alvo”, explica George Demitiri, MD, professor associado de medicina na Harvard Medical School e diretor do Center for Sarcoma and Bone Oncology no Dana-Farber Cancer Institute em Boston.
A abordagem tradicional para tratar o câncer tem sido o que os cientistas chamam de terapia “empírica”, que é essencialmente tentativa e erro. “O modelo antigo era pegar um extrato de uma baga encontrada na Amazônia ou qualquer outra coisa – algo que parecia interessante porque matava células no laboratório – e depois dá-la a um grupo inteiro de pacientes com câncer e esperar que algum subconjunto deles fosse beneficiado. Às vezes se tem sorte e às vezes não, e se não se tem aprendido tanto assim. A verdadeira excitação sobre a nova biologia e as novas terapias é que devemos ser capazes de fazer nosso trabalho muito mais racionalmente e descobrir porque algo não está funcionando”, diz Demitiri em uma entrevista com o médico.
Algumas vezes, o que funciona contra uma forma de câncer pode funcionar contra outras doenças não relacionadas. O Glivec, por exemplo, também foi considerado eficaz contra uma forma rara de câncer de estômago.
Como Gleevec, Velcade, que foi aprovado em 2003 para o tratamento de casos avançados e difíceis de tratar do mieloma múltiplo de células sanguíneas, também perturba as enzimas que as células cancerosas precisam replicar, mas o faz de uma maneira diferente, visando um complexo proteico que as células normalmente usam para operações domésticas. O Velcade está sendo investigado atualmente por possíveis efeitos contra outros cânceres, como o linfoma não-Hodgkin e algumas formas de leucemia.
Linhas de abastecimento de corte
“Eu acho que nós realmente, nos últimos dois anos, talvez, tenhamos virado uma esquina”: Em vez de fantasiar sobre a terapia racional dos pacientes em vez da terapia empírica, acho que estamos recebendo agora ferramentas que nos permitirão realmente adaptar nossa terapia”, diz Alan P. Venook, MD, professor de medicina clínica e diretor da Universidade da Califórnia em San Francisco/Mt. Zion Cancer Center Clinical Research Office.
Venook é um dos muitos pesquisadores nos Estados Unidos que trabalham com uma nova classe promissora de drogas chamadas inibidores de angiogênese. Um medicamento desta categoria, Avastin, acaba de receber a aprovação da FDA para o tratamento do câncer de cólon avançado. Esses medicamentos, que funcionam prevenindo o crescimento de novos vasos sanguíneos e sufocando o suprimento de sangue de um tumor, foram fruto da criação de Judah Folkman, MD, professor de cirurgia pediátrica na Harvard Medical School e pesquisador de câncer no Children’s Hospital em Boston.
Quando Folkman propôs a idéia pela primeira vez, há mais de 30 anos, ele foi recebido com desprezo e zombaria por muitos de seus colegas, mas sua persistência e dedicação ao conceito estão finalmente começando a dar frutos. Além do Avastin, pelo menos uma dúzia de inibidores de angiogênese estão em teste de câncer e outras doenças como a degeneração macular do tipo “molhado”, uma doença da retina do olho que provoca o rompimento da visão.
William Dahut, MD, que conduz estudos clínicos com inibidores de angiogênese no Centro de Pesquisa do Câncer do Instituto Nacional do Câncer, diz ao médico que “somos realmente encorajados pela quantidade de atividade que Avastin tem demonstrado, particularmente quando dada em combinação, e parece que é onde mais provavelmente estaremos”. Todas estas terapias dirigidas funcionam melhor, e provavelmente os agentes anti-angiogênicos em particular, quando são combinados com outras terapias”.
Em ensaios clínicos, a Avastin combinada com quimioterapia padrão prolongou significativamente a vida de pacientes com câncer de cólon avançado que se espalhou para outros órgãos. Ao contrário de outros medicamentos de quimioterapia, porém, a Avastin causou poucos efeitos colaterais, o que significa que ela pode ser acrescentada à terapia padrão com poucos problemas.
“É uma questão de encontrar o alvo certo e depois descobrir se você vai atrás dele com uma única droga ou um coquetel de drogas”. Somos espertos o suficiente para saber que uma droga não será quase certamente suficiente para realmente curar o câncer”, diz Demitiri. “Não podemos curar os cancros mais sensíveis a drogas que tratamos — cancros testiculares — com uma droga; precisamos de um coquetel de pelo menos três”.
Uma Onça de Prevenção
A melhor compreensão do que causa ou contribui para certos tipos de câncer, seja genética, fatores ambientais ou escolhas de estilo de vida como fumar, também revelou a importância de compreender quais fatores específicos de cada paciente podem afetar a forma como eles responderão a um determinado tipo de tratamento de câncer.
Por exemplo, mulheres com tumores de câncer de mama que contêm altos níveis de um gene chamado Her2/neu têm mais probabilidade de se beneficiar de uma classe de drogas chamadas inibidores seletivos de aromatase do que outras mulheres, e menos probabilidade de responder ao tamoxifeno, que é freqüentemente prescrito para prevenir a recorrência do câncer, mas tem se mostrado eficaz apenas por um máximo de cinco anos.
Um inibidor da aromatase, chamado Femara, foi demonstrado em um grande ensaio clínico para reduzir o risco de recidiva do câncer de mama quase pela metade entre as mulheres na pós-menopausa que foram tratadas para a doença e terminaram um curso de cinco anos de tamoxifen. A Femara reduz os níveis do estrogênio hormonal feminino nos tumores do câncer de mama, impedindo a conversão de um hormônio produzido na glândula adrenal em hormônios relacionados ao estrogênio.
Anne Schafer, diretora financeira de um conselho local de escoteiras no condado de Somerset, N.J., participou do julgamento. Ela foi diagnosticada com câncer de mama aos 42 anos de idade, apesar de não ter nenhum histórico familiar da doença. “Eu me achava bastante jovem, e a notícia piorou, porque fiz minha cirurgia e descobri que eu tinha 17 ou 18 linfonodos positivos, e havia extensão extracapsular, o que significa que o câncer tinha realmente estourado de pelo menos um dos linfonodos para o tecido ao redor. É como ser atropelado pelo proverbial ônibus, e depois atingido por um trem”.
Ela foi submetida a uma mastectomia e cirurgia reconstrutiva e também fez quimioterapia de alta dose, seguida de um curso de tamoxifen. Mas como seu tumor expressava altos níveis de Her2/neu, era menos responsivo ao tamoxifeno, e depois de cinco anos, ela foi confrontada com um dilema.
“Eu comecei a pensar, o que quero fazer? Se eu não quero fazer nada? Será que eu queria ficar em tamoxifen?” Ela aprendeu através de sua participação em um grupo de apoio na Internet sobre a promessa da Femara e outros inibidores de aromatase, e decidiu que era melhor ser proativa do que ficar sentada esperando que o câncer não voltasse.
Encontrando os alvos certos
Além dos tratamentos descritos acima, há várias outras estratégias de terapia do câncer em uso ou em desenvolvimento ativo. Estas incluem:
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Anticorpos monoclonais
. O sistema imunológico humano produz anticorpos em resposta a vários organismos invasivos, como vírus e bactérias, mas os anticorpos monoclonais são criados especialmente no laboratório para atacar o câncer, seja travando as células cancerosas para marcá-las como alvos para o sistema imunológico, ou como portadores de outros medicamentos ou partículas radioativas que podem matar células cancerígenas. Sete anticorpos monoclonais são atualmente aprovados para o tratamento de câncer nos EUA, incluindo medicamentos contra o câncer de cólon, linfoma não-Hodgkin, câncer de mama e leucemia.
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Vacinas.
Muitas equipes diferentes de pesquisa estão trabalhando em vacinas que preparam o corpo para atacar as células cancerosas, reconhecendo várias partes exclusivas das células tumorais, tais como locais de ancoragem ou DNA tumoral.
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Terapia antissenso
envolve o uso de pedaços de seqüências de DNA combinadas com áreas específicas de DNA cancerígeno para evitar que genes indesejados sejam ativados e causem a propagação de cancros.
Embora os especialistas em câncer sejam cautelosamente otimistas quanto às perspectivas de terapias direcionadas, eles também são pragmáticos que percebem que na terapia do câncer muitas vezes há um enorme salto entre a promessa e a prática.
“Como aprendemos ao longo dos anos, os cânceres são doenças enganosas e eles realmente descobriram como resistir às terapias desenvolvendo múltiplos caminhos e múltiplos mecanismos fisiológicos para escapar da inibição”, diz Venook da UCSF. “Eu acho que é incrivelmente excitante, mas eu acho que no final das contas estas são, todas elas, terapias incrementais, e o verdadeiro truque, o desafio na pesquisa vai ser não tratar 100 pacientes para ajudar os 10. É certo que muitos destes são menos tóxicos do que a quimioterapia convencional, mas ainda assim, não seria melhor se você tivesse como alvo os pacientes que mais se beneficiam?”.
Druker diz que a identificação do alvo por si só não é suficiente. “Temos todos os tipos de terapias que podem ter como alvo as coisas, mas nem sempre temos certeza se o alvo é o que está realmente quebrado, e será uma questão de evolução em termos de nossa compreensão de quais são as anormalidades críticas que impulsionam o crescimento de cada câncer, para que possamos desenvolver um Glivec para cada câncer. Os pacientes entrarão com uma doença — câncer — identificaremos o que está impulsionando o crescimento desse câncer, e teremos medicamentos para acabar com isso. É combinar o paciente certo com o medicamento certo ou a combinação de medicamentos”.
